Mort cellulaire apoptotique en cas de maladie – Compréhension actuelle du NCCD 2023

Cell Death & Differentiation volume 30, pages 1097-1154 (2023)Citer cet article

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L'apoptose est une forme de mort cellulaire régulée (RCD) qui implique des protéases de la famille des caspases. Les stratégies pharmacologiques et génétiques qui inhibent ou retardent expérimentalement l'apoptose dans les systèmes mammifères ont élucidé la contribution clé de ce processus non seulement au développement (post-)embryonnaire et à l'homéostasie des tissus adultes, mais également à l'étiologie de multiples troubles humains. Conformément à cette notion, alors que les défauts de la machinerie moléculaire responsable de la mort cellulaire par apoptose nuisent au développement de l'organisme et favorisent l'oncogenèse, l'activation injustifiée de l'apoptose favorise la perte cellulaire et les lésions tissulaires dans le contexte de divers problèmes neurologiques, cardiovasculaires, rénaux, hépatiques, infectieux, néoplasiques et conditions inflammatoires. Ici, le Comité de nomenclature sur la mort cellulaire (NCCD) s'est réuni pour résumer de manière critique une abondante littérature préclinique liant mécaniquement l'appareil apoptotique central à l'homéostasie de l'organisme dans le contexte de la maladie.

L'apoptose intrinsèque et extrinsèque est une forme de mort cellulaire régulée (RCD) favorisant la disparition cellulaire ainsi que l'activation des protéases de la famille des caspases.

Dans les organismes mammifères, les caspases bourreaux sont activées une fois que les cellules sont déjà prêtes à mourir.

L'apoptose peut être manipulée par des moyens génétiques ou pharmacologiques, et plusieurs modèles animaux génétiquement modifiés et outils pharmacologiques pour moduler l'apoptose ont été développés.

L'apoptose est intimement impliquée à la fois dans le développement (post-)embryonnaire et dans l'homéostasie des tissus adultes.

La dérégulation de l'apoptose favorise l'oncogenèse et contribue à l'étiologie de multiples troubles humains, notamment les affections cardiovasculaires, hépatiques, rénales, inflammatoires et neurologiques.

À ce jour, le vénétoclax est le seul inducteur de l’apoptose à avoir reçu l’approbation réglementaire pour une utilisation chez l’homme.

Des inhibiteurs de caspases apoptotiques avec une spécificité de cible élevée seront-ils disponibles ?

Des agents spécifiquement conçus pour moduler l’apoptose entreront-ils dans la pratique clinique pour traiter des tumeurs solides ou d’autres troubles humains au-delà des hémopathies malignes ?

Est-il concevable de concevoir des stratégies combinatoires visant à inhiber l'apoptose tout en interrompant l'activation compensatoire d'autres cascades de signalisation RCD ?

Sera-t-il possible d’inhiber spécifiquement la signalisation apoptotique sans impact sur d’autres processus dépendants des régulateurs de l’apoptose tels que la différenciation, la prolifération et les réactions inflammatoires ?

La santé et l'homéostasie des organismes multicellulaires dépendent de l'équilibre étroit entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire. Dans ce contexte, un grand nombre de preuves expérimentales ont démontré l'existence d'une forme de mort cellulaire régulée (RCD) exécutée par un processus génétiquement programmé, et donc susceptible d'être manipulée par des moyens génétiques ou pharmacologiques [1]. Au cours des dernières décennies, de multiples variantes du RCD ont été caractérisées aux niveaux génétique, biochimique, fonctionnel et immunologique [2,3,4,5,6,7,8]. Par exemple, la mort cellulaire programmée (PCD) a été définie fonctionnellement comme une modalité de RCD activée dans des conditions purement physiologiques (c'est-à-dire en l'absence de perturbations de l'homéostasie extracellulaire ou intracellulaire) dans le contexte du développement embryonnaire/post-embryonnaire ou des tissus adultes. homéostasie [1, 9]. À l’inverse, le RCD pathologique est invariablement initié dans le contexte d’un échec d’adaptation aux changements de l’homéostasie extra-cellulaire ou intra-cellulaire, constituant un programme de facto de l’organisme pour l’élimination des cellules excessivement endommagées et/ou potentiellement nocives, telles que les cellules infectées par pathogènes [1, 10]. D'un point de vue biochimique, un nombre croissant de modalités de RCD ont été définies par le Comité de nomenclature sur la mort cellulaire (NCCD) sur la base de l'implication mécaniste de composants moléculaires spécifiques [1, 11]. Par exemple, la mort cellulaire apoptotique a été définie comme une forme de RCD favorisée par les protéases de la famille des caspases, à savoir la caspase 3 (CASP3), CASP6 et CASP7, et initiée par CASP8 et CASP9 [1, 12, 13]. Cependant, chez les organismes mammifères, à l'exception de CASP8, les caspases apoptotiques accélèrent simplement le RCD car leur activation se produit lorsque les cellules sont déjà prêtes à mourir (1, 14, 15, 16). Cela signifie que contrairement aux organismes plus simples (par exemple, Caenorhabditis elegans), dans lesquels l'élimination des caspases apoptotiques sauve complètement les cellules de la mort, chez les mammifères, la mort cellulaire apoptotique peut tout au plus être retardée mais non empêchée par des stratégies pharmacologiques ou génétiques inhibant l'activité de ces caspases. . La nécrose induite par la transition de perméabilité mitochondriale (MPT), la nécroptose, la ferroptose, la pyroptose, le parthanatos, la mort cellulaire entotique, la mort cellulaire NETotique, la mort cellulaire dépendante du lysosome et la mort cellulaire dépendante de l'autophagie représentent des formes de RCD qui impliquent des événements moléculaires précis et peuvent donc également être manipulé avec des interventions pharmacologiques ou génétiques [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. D'autres modalités de RCD ont été récemment identifiées, telles que l'alcaliptose [20], la cuproptose [21] et la PANoptose (impliquant l'activation simultanée de la pyroptose, de l'apoptose et de la nécroptose) [22], et leurs modules de transduction de signal sont à l'étude. L’importance de ces dernières formes de RCD sur la santé et la maladie n’est pas encore connue.