Trem2 H157Y augmente la production de TREM2 soluble et réduit la pathologie amyloïde

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 8 (2023) Citer cet article

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Une Correction de cet article a été publiée le 28 avril 2023

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Il a été constaté que la variante rare p.H157Y de TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) augmente le risque de maladie d'Alzheimer (MA). Cette mutation est située au site de clivage du domaine extracellulaire TREM2. L'expression ectopique de TREM2-H157Y dans les cellules HEK293 a entraîné une augmentation de l'excrétion de TREM2. Cependant, les conséquences physiologiques de la mutation TREM2 H157Y restent inconnues en l’absence et en présence de pathologies liées à la MA.

Nous avons généré un nouveau modèle de souris knock-in Trem2 H157Y grâce à la technologie CRISPR/Cas9 et étudié les effets de Trem2 H157Y sur le traitement protéolytique de TREM2, la fonction synaptique et les pathologies amyloïdes liées à la MA en effectuant des tests biochimiques, une analyse ciblée par spectrométrie de masse de TREM2, de l'hippocampe. électrophysiologie, coloration immunofluorescente, microdialyse in vivo et séquençage d'ARN cortical en vrac.

Conformément aux découvertes in vitro précédentes, Trem2 H157Y augmente l'excrétion de TREM2 avec des niveaux élevés de TREM2 soluble dans le cerveau et le sérum. De plus, Trem2 H157Y améliore la plasticité synaptique sans affecter la densité et la morphologie microgliales, ni la signalisation TREM2. En présence d'une pathologie amyloïde, Trem2 H157Y accélère la clairance de l'amyloïde-β (Aβ) et réduit la charge amyloïde, les neurites dystrophiques et la gliose dans deux lignées fondatrices indépendantes. L'analyse ciblée par spectrométrie de masse de TREM2 a révélé des ratios plus élevés de TREM2-H157Y soluble à pleine longueur par rapport au TREM2 de type sauvage, indiquant que la mutation H157Y favorise l'excrétion de TREM2 en présence d'Aβ. La signalisation TREM2 a en outre été réduite chez les souris homozygotes Trem2 H157Y. Le profilage transcriptomique a révélé que Trem2 H157Y régule négativement les gènes liés à la neuroinflammation et un module immunitaire corrélé à la pathologie amyloïde.

Pris ensemble, nos résultats suggèrent des effets bénéfiques de la mutation Trem2 H157Y sur la fonction synaptique et pour atténuer la pathologie amyloïde. Compte tenu de l'association génétique de TREM2 p.H157Y avec le risque de MA, nous pensons que TREM2 H157Y chez l'homme pourrait augmenter le risque de MA par une voie indépendante de l'amyloïde, comme ses effets sur la tauopathie et la neurodégénérescence qui méritent des recherches plus approfondies.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative chronique caractérisée par le dépôt pathologique de plaques amyloïdes extracellulaires et d'enchevêtrements de tau hyperphosphorylés intraneuronaux, ainsi que par une activation microgliale importante répondant à la neuropathologie et à la neurodégénérescence [1,2,3]. Plusieurs variantes du gène microglial sont associées au risque de MA [4]. Parmi eux, la variante p.H157Y du récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) a été identifiée chez un nombre relativement restreint de porteurs et conférait un risque accru de MA avec un rapport de cotes (OR) de 11,01 (fréquence des allèles mineurs (MAF) , 0,4 %) dans une cohorte chinoise Han [5], alors que dans une cohorte caucasienne utilisée dans le cadre du Alzheimer's Disease Sequencing Project, l'OR était de 4,7 (MAF, 0,06 %) [6]. Cependant, la manière dont cette variante rare de TREM2 contribue au risque de MA n’est pas claire.

TREM2 est un immunorécepteur exclusivement exprimé dans les microglies du système nerveux central et dans les cellules myéloïdes (par exemple les macrophages) en périphérie [7]. Il se compose d'un domaine de type V de type Ig, d'une région de tige, d'un domaine transmembranaire et d'une courte queue cytoplasmique [8]. La plupart des variantes de TREM2 à risque de MA (par exemple, p.R47H, p.R62H) sont situées dans l'exon2 qui code pour le domaine de type Ig [9, 10, 11]. Ces mutations pathogènes conduisent majoritairement à une liaison inefficace de ligands tels que les oligomères amyloïdes-β (Aβ) [12, 13, 14], les lipides anioniques fibrillaires associés à l'Aβ [15], les LDL [6, 16], les HDL [6] et apolipoprotéines [16, 17]. Ces déficiences sont associées à un dysfonctionnement microglial lors de la phagocytose in vitro [16, 18, 19] et à un engloutissement de la plaque amyloïde in vivo [20, 21]. En revanche, la variante p.H157Y est située dans l'exon3 qui code pour la région de la tige. Curieusement, le site H157-S158 a été identifié comme le site de clivage ADAM10/17 où le TREM2 soluble (sTREM2) est produit (22,23,24). Il a été constaté que l'expression ectopique de TREM2-H157Y dans les cellules HEK293 augmentait sTREM2 dans le milieu conditionné et réduisait TREM2 mature pleine longueur associé à la membrane (23, 24). L'augmentation de l'excrétion de TREM2 pourrait être liée à une phagocytose altérée de pHrodo-E.Coli dans les cellules HEK293 [23] et à une diminution de l'activation de la signalisation TREM2 en réponse à la phosphatidylsérine dans les cellules T 2B4 [6]. Malgré ces observations in vitro, les conséquences in vivo de la mutation TREM2 H157Y restent inconnues.