Coopération entre les facteurs de transcription bHLH et les histones pour l'accès à l'ADN

Nature volume 619, pages 385-393 (2023)Citer cet article

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La famille de facteurs de transcription de base hélice-boucle-hélice (bHLH) reconnaît les motifs d'ADN connus sous le nom de boîtes E (CANTG) et comprend 108 membres1. Nous étudions ici comment les boîtes E chromatinisées sont engagées par deux protéines bHLH structurellement diverses : le proto-oncogène MYC-MAX et le facteur de transcription circadien CLOCK-BMAL1 (réf. 2,3). Les deux facteurs de transcription se lient préférentiellement aux boîtes E proches des sites d’entrée-sortie nucléosomiques. Des études structurelles avec des séquences de nucléosomes modifiées ou natives montrent que MYC-MAX ou CLOCK-BMAL1 déclenche la libération d'ADN des histones pour y accéder. Au sommet du patch acide H2A – H2B4, les domaines de dimérisation CLOCK-BMAL1 Per-Arnt-Sim (PAS) engagent le disque octamère d'histone. La liaison des boîtes E en tandem 5,6,7 aux séquences d'ADN endogènes se produit par le biais d'interactions directes entre deux protomères et histones CLOCK-BMAL1 et est importante pour le cycle circadien. Au niveau des boîtes E internes, la fermeture éclair à leucine MYC-MAX peut également interagir avec les histones H2B et H3, et sa liaison est indirectement renforcée par OCT4 ailleurs sur le nucléosome. La position de la boîte E nucléosomale et le type de domaine de dimérisation de bHLH déterminent conjointement le contact des histones, l'affinité et le degré de compétition et de coopérativité avec d'autres facteurs liés aux nucléosomes.

La famille des facteurs de transcription (TF) bHLH humains comprend 108 membres qui forment des paires d'homo- et d'hétérodimères1,8. Les membres de la famille bHLH contrôlent des processus biologiques essentiels allant de la croissance cellulaire, de la prolifération et du métabolisme9, à la neurogenèse10 et à la myogenèse11, à la réponse à l'hypoxie12 et aux rythmes circadiens13,14. Le pli de liaison à l'ADN du bHLH contient une hélice basique N-terminale qui interagit avec le sillon principal de l'ADN, suivie d'une boucle et d'une seconde hélice α15. Les domaines de liaison à l'ADN bHLH peuvent être associés à différents types de domaines de dimérisation tels que les domaines leucine zipper (LZ) (par exemple, MYC, MAX et MAD), les domaines PAS (par exemple, CLOCK, BMAL1 et HIF1α) ou les domaines orange (pour exemple, HES1–HES7)1. Différentes familles de protéines bHLH reconnaissent un motif central d'ADN appelé Ephrussi ou Enhancer-box (E-box), qui est une courte séquence palindromique avec un motif CANTG dégénéré, présent environ 15 millions de fois dans le génome humain16. Nous nous sommes concentrés sur deux membres bHLH distincts sur le plan structurel et évolutif des clades bHLH-LZ et bHLH-PAS, représentés respectivement par le régulateur de prolifération MYC-MAX et le TF CLOCK-BMAL1 circadien.

Le proto-oncogène MYC joue un rôle essentiel dans les circuits cellulaires pour réguler la croissance cellulaire17. La plupart des types de tumeurs présentent une expression dérégulée de MYC en raison de modifications directes du locus (par exemple, amplification ou translocation de gènes) ou de l'activation de voies de signalisation en amont (Wnt, Notch, etc.), entraînant une transformation oncogène induite par MYC . En tant qu'activateur transcriptionnel, MYC fonctionne avec MAX (ci-après MYC-MAX). MAX, à son tour, forme des homodimères et des hétérodimères avec d'autres protéines bHLH-LZ MXD1 – MXD4, MNT et MGA qui fonctionnent comme des répresseurs transcriptionnels9.

Le bHLH-PAS TF CLOCK-BMAL1 hétérodimérique est un composant crucial de l'horloge moléculaire qui confère une période d'environ 24 heures pour l'expression rythmique de près de 40 % du génome (à travers les tissus), y compris les gènes essentiels au métabolisme, à la sécrétion hormonale et à la cycle cellulaire19,20. CLOCK-BMAL1 interagit avec les éléments et corégulateurs de l'E-box, y compris les répresseurs circadiens dédiés Période (PER) et Cryptochrome (CRY), pour piloter les oscillations transcriptionnelles tout au long de la journée21.

L’environnement chromatinien, dans lequel les nucléosomes limitent la liaison du TF à l’ADN, est un mécanisme de régulation essentiel qui régit l’accès des TF aux sites cibles génomiques. On estime que les protéines bHLH se lient à moins de 1 % du total des boîtes E à un moment donné24. Cependant, les mécanismes par lesquels les TF bHLH uniques lisent les boîtes E intégrées aux nucléosomes dans la chromatine et par lesquels les membres du bHLH coopèrent avec d'autres TF sont inconnus.